Le syndrome VEXAS (vacuoles, enzyme E1, liée à l’X, auto-inflammatoire, somatique), est associé à des mutations somatiques affectant la méthionine-41 (pMet41) dans le gène de l’Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1 (UBA1) situé sur le chromosome X [1Beck D.B., Ferrada M.A., Sikora K.A., et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease N Engl J Med 2020 ;  383 : 2628-263810.1056/nejmoa2026834 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références, 2Onuora S. Somatic mutations cause VEXAS syndrome Nat Rev Rheumatol 2021 ;  17 : 202683410.1038/s41584-020-00559-x

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ce syndrome est responsable d’une maladie acquise auto-inflammatoire sévère. Sur le plan clinique, les patients atteints du syndrome VEXAS présentent une fièvre récurrente, une polychondrite chronique atrophiante (PCA) ou un syndrome de Sweet, et peuvent présenter des infiltrats pulmonaires interstitiels et une thrombose veineuse profonde. Sur le plan hématologique, une anémie macrocytaire est presque toujours présente et au myélogramme, des vacuoles sont observées dans les précurseurs myéloïdes et érythroïdes [3Fan B.E., Cao L., Gallardo C.A., et al. Myeloid and lymphoid vacuolation in VEXAS syndrome Am J Hematol 2021 ; 10.1002/ajh.26098

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le syndrome VEXAS est associé à des hémopathies malignes (N=11/25) telles que le syndrome myélodysplasique et le myélome multiple et/ou à une vascularite (N=4/25) telles que la polyartérite noueuse et l’artérite à cellules géantes (ACG) [1Beck D.B., Ferrada M.A., Sikora K.A., et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease N Engl J Med 2020 ;  383 : 2628-263810.1056/nejmoa2026834 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L’ACG est une vascularite inflammatoire chronique qui touche les artères de taille moyenne et grande et dont la physiopathologie n’est que partiellement comprise [4Weyand C.M., Goronzy J.J. Immune mechanisms in medium and large-vessel vasculitis Nat Rev Rheumatol 2013 ;  9 : 731-74010.1038/nrrheum.2013.161 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces deux maladies touchent des sujets du même âge, mais l’ACG touche également les femmes, alors que seuls les hommes ont été décrits avec VEXAS. Sur le plan physiopathologique, l’ACG serait liée à l’activation par les Toll-like receptor (TLR) de cellules dentritiques immatures, qui recrutent des cellules T CD4+ et polarisent ces cellules vers un profil Th1 et Th17 produisant de grandes quantités d’IL-17, IFN-γ et CCL2 [5Samson M., Corbera-Bellalta M., Audia S., et al. Recent advances in our understanding of giant cell arteritis pathogenesis Autoimmun Rev 2017 ;  16 : 833-84410.1016/j.autrev.2017.05.014 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De plus, les cellules myéloïdes, y compris les monocytes circulants et les macrophages, ont également un rôle majeur dans l’ACG [6Watanabe R., Maeda T., Zhang H., et al. MMP (Matrix Metalloprotease)-9-Producing Monocytes Enable T Cells to Invade the Vessel Wall and Cause Vasculitis Circ Res 2018 ;  123 : 700-71510.1161/CIRCRESAHA.118.313206 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Avec les lymphocytes T CD4+, les macrophages forment les lésions granulomateuses pathognomoniques.

Comme la mutation du gène UBA1 a été trouvée dans les cellules mononuclée du sang périphérique dans le syndrome VEXAS, nous avons émis l’hypothèse que la mutation UBA1 pourrait être impliquée dans la pathogenèse de l’ACG. Nous avons donc recherché la présence de cette mutation chez 44 patients avec diagnostic d’ACG. En raison de l’inactivation de l’X, nous avons étudié les hommes (n=15) et les femmes (n=29). Tous les patients atteints d’ACG présentaient soit une artérite temporale classique (n=42) et/ou une aortite (n=9). L’ACG était compliquée par une neuropathie optique ischémique antérieure dans 14 cas (32,6 %). Une fièvre récurrente était observée chez 12 patients (27,9 %) et une thrombose veineuse profonde dans un cas. Aucun cas de PCA, de polyartérite noueuse ni de syndrome de Sweet était rapporté. Lors du diagnostic de GCA et avant d’initier un traitement par corticoïdes, une anémie micro-normocytaire a été observée chez 75,0 % (n=27/36) des patients et associée à un syndrome inflammatoire (CRP médiane=68,5mg/L). Deux patients présentaient une gammapathie monoclonale de signification indéterminée associée et aucun ne présentait une hémopathie maligne. La mutation somatique UBA1 a été explorée en incorporant le gène ciblé dans un panel de 75 gènes en « Next generation sequencing » sur les cellules mononucléées circulantes, avec un seuil de détection de 2 %.

Aucune mutation UBA1 n’a été trouvée dans les cellules myéloïdes de toute notre cohorte de 44 patients atteints d’ACG ce qui suggère que la mutation somatique UBA1 n’est pas un élément essentiel de la pathogénie de l’ACG.

Des études de plus grande envergure sont nécessaires pour déterminer si cet événement génétique est limité aux patients atteints d’ACG présentant des signes caractéristiques de VEXAS et/ou des maladies hématologiques. La détection d’une anémie macrocytaire dans le contexte d’ACG doit conduire à la recherche d’un syndrome VEXAS associé ou d’un syndrome myélodysplasique. En l’absence de ces caractéristiques, nos résultats suggèrent qu’une recherche de la mutation du gène UBA1 acquise dans les cellules myéloïdes ne doit pas être effectuée de manière systématique.